Κυστική Ίνωση: Ελπιδοφόρες έρευνες για τη νόσο των λευκών

0
167

Ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα αναμένονται από πρωτοποριακές έρευνες που πραγματοποιούνται από τους επιστήμονες για την εύρεση νέων θεραπειών σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση.

Αφορά τους ασθενείς που έχουν σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις, ή μεταλλάξεις που οδηγούν σε βαριά συμπτωματολογία λόγω μηδαμινής ή εξαιρετικά μειωμένης παραγωγής πρωτεΐνης CFTR, η οποία παίζει ρόλο στη ρύθμιση της διαµεµβρανικής ροής ύδατος και ηλεκτρολυτών που στους ασθενείς με τη νόσο είναι προβληματική.

Η Κυστική Ίνωση είναι η πιο συχνή κληρονομική νόσος της λευκής φυλής παγκοσμίως. Προκαλείται από τη μετάλλαξη ενός γονιδίου του εβδόμου χρωμοσώματος και προσβάλλει πολλά ζωτικά όργανα και συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού. Κύριο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η εμφάνιση ιδιαίτερα παχύρρευστων και αφυδατωμένων εκκρίσεων σε διάφορα όργανα και σε αδένες του σώματος, με αποτέλεσμα τη σταδιακή καταστροφή ζωτικών οργάνων και τελικώς την ανεπάρκεια αυτών.

Όπως μας εξηγεί η κυρία Αγγελική Πρεφτίτση, πρόεδρος του Συλλόγου για την Κυστική  Ίνωση (https://www.cfathess.gr/):  «Για πάρα πολλά χρόνια η Κυστική Ίνωση αποτελούσε αντικείμενο των παιδιάτρων και η θεραπεία που ελάμβαναν οι ασθενείς ήταν ανάλογη με τα συμπτώματα που αυτοί εμφάνιζαν. Τα τελευταία χρόνια όμως, βρέθηκαν νέες θεραπείες, νέα φάρμακα που στοχεύουν στο αίτιο της νόσου, συμβάλλοντας στην καλύτερη ρύθμιση και λειτουργία της πρωτεΐνης CFTR που είναι υπεύθυνη για τη νόσο. Τα φάρμακα αυτά όμως απευθύνονται σε ασθενείς με συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις. Μέχρι στιγμής, δεν έχουν βρεθεί φάρμακα αντίστοιχου θεραπευτικού οφέλους για ασθενείς που έχουν πολύ σπάνιες μεταλλάξεις, ή για ασθενείς που δεν παράγουν ή παράγουν εξαιρετικά μειωμένη λειτουργική πρωτεΐνη CFTR. Οι επιστήμονες προσδοκούν ότι τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών, θα καταφέρουν να καλύψουν το θεραπευτικό «κενό» που υπάρχει και για τους ασθενείς αυτούς», επισημαίνει η πρόεδρος του Συλλόγου για την Κυστική Ίνωση κ. Αγγελική Πρεφτίτση.

Το ερευνητικό πρόγραμμα HIT-CF Europe (www.hitcf.org/) το οποίο  χρηματοδοτείται από τη δράση για την έρευνα και την καινοτομία HORIZON 2020 της Ευρωπαϊκής Ένωσης και υποστηρίζεται και από την Ευρωπαϊκή Οργάνωση Συλλόγων ασθενών για την Κυστική Ίνωση στοχεύει στην καλύτερη θεραπεία και ποιότητα ζωής των ασθενών με Κυστική Ίνωση με σπάνιες μεταλλάξεις.

Στο πρόγραμμα αυτό συμμετέχουν πιστοποιημένα εργαστήρια από την Ευρώπη. Οι δότες ιστών είναι ασθενείς με Κυστική Ίνωση, που δεν έχουν λόγω του γονότυπου τους, ένδειξη για κάποια από τις νέες τρέχουσες θεραπείες ρυθμιστών της πρωτεΐνης CFTR, οι οποίοι υπολογίζονται σε περίπου 2.300 άτομα σε όλη την Ευρώπη.

Στην έρευνα HIT CF, στην παρούσα φάση αρχικά διεξάγονται ex-vivo δοκιμές σε οργανοειδή (organoids), που προέρχονται από ιστούς ασθενών και σύμφωνα με την απόκριση των φαρμάκων σε αυτά, ένας μικρότερος αριθμός αυτών θα συμμετάσχει στις κλινικές δοκιμές προκειμένου να προσδιοριστεί το κλινικό όφελος.

Όλα τα εργαστήρια που συμμετέχουν ανήκουν στο Δίκτυο Κλινικών Δοκιμών της Ευρωπαϊκής Ιατρικής Εταιρίας για την Κυστική Ίνωση-(ΕCFS-CTN).

Στα πλαίσια του προγράμματος αυτού, θα ξεκινήσει στα μέσα του 2020 η κλινική δοκιμή «CHOISES» (Crossover trial based on Human Organoid Individual response in CF – Efficacy Study), που θα είναι η πρώτη έρευνα για εξατομικευμένη θεραπεία για την Κυστική Ίνωση και αποτελεί μια στρατηγικής σημασίας έρευνα, προκειμένου να «χαρτογραφηθεί» ένας δρόμος για την εύρεση εξατομικευμένων θεραπειών για τη νόσο σε ασθενείς με  σπάνιες μεταλλάξεις.

Η κλινική δοκιμή «CHOISES» αρχικά αποσκοπεί στη διερεύνηση της ex-vivo απόκρισης δειγμάτων ιστού, που συλλέχτηκαν βάσει ειδικής διαδικασίας αναρρόφησης από το ορθό των ασθενών, σε νέους ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR, τους οποίους δημιούργησε η εταιρία Proteostasis Therapeutics, που εξειδικεύεται στην φαρμακευτική βιοτεχνολογία και ασχολείται με την εύρεση και την ανάπτυξη νέων καινοτόμων θεραπειών για την Κυστική Ίνωση καθώς και για άλλες ασθένειες, που οφείλονται στη δυσλειτουργία πρωτεϊνών.

Ο ιστός, που λαμβάνεται από τους ασθενείς, αναπτύσσεται σε οργανοειδές (organoid) με ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες του οργάνου από το οποίο προήλθε. Επειδή τα οργανοειδή προέρχονται από βλαστοκύτταρα, περιέχουν τις ίδιες γενετικές μεταλλάξεις με το άτομο, από το οποίο προήλθαν και έτσι γίνεται δυνατή η εξατομικευμένη θεραπεία σε ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις. Στη συνέχεια, αυτή η εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να απευθύνεται τελικά σε μεγαλύτερο τμήμα της ινοκυστικής κοινότητας.

H ex-vivo δοκιμή πλεονεκτεί έναντι των in-vitro δοκιμών, όπως των δοκιμών με ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα από τους πνεύμονες (κύτταρα HBE), καθώς οι ιστοί λαμβάνονται από τον δότη με λιγότερο επεμβατικές και χωρίς πόνο μεθόδους ή τις δοκιμές σε ποντικούς (FRT line), οι οποίες εμφανίζουν εσφαλμένα θετικά αποτελέσματα. Στη συνέχεια, ο δότης μπορεί να συμμετάσχει στην κλινική δοκιμή, που έπεται.

Τα οργανοειδή μπορούν να παράσχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τους δότες ιστών, συμπεριλαμβανομένων και της δυνατότητας βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας ή την μείωση των τιμών στο τεστ ιδρώτα με τους νέους ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR, βασιζόμενοι στην ανταπόκριση που θα έχουν τα φάρμακα αυτά στις ex vivo έρευνες.

Η εταιρεία Proteostasis Therapeutics ανακοίνωσε το Φεβρουάριο το 2020, ότι έχουν επιλεγεί 502 ασθενείς από 16 χώρες με λιγότερο συχνό γονότυπο, προκειμένου να μετέχουν στην κλινική δοκιμή CHOICES που είναι μία διπλή, τυφλή, διασταυρούμενη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη με περίοδο θεραπείας 8 εβδομάδων και εξάμηνης δόσης χωρίς διακοπή. Πρόκειται δε, να συμπληρώσει την έρευνα MORE, μια καθολική μελέτη τρίτης φάσης, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση, ομόζυγους με την πιο συχνή μετάλλαξη F508DEL. Σκοπός της είναι ο έλεγχος της απόκρισής τους σε ρυθμιστές, που βρίσκονται υπό έρευνα, μεταξύ των οποίων και οι νέοι ενεργοποιητές, επιδιορθωτές και ενισχυτές της CFTR πρωτεΐνης, που δημιούργησε, δηλαδή οι ουσίες dirocaftor, posenacaftor και nesolicaftor, αντίστοιχα.

Παράλληλα, ιδιαίτερα ελπιδοφόρα είναι τα μηνύματα για τη θεραπεία ασθενών με Κυστική Ίνωση με ανερμηνεύσιμες (nonsense) μεταλλάξεις από την έρευνα της εταιρείας ELOXX Pharmaceuticals, η οποία εξειδικεύεται στην ανακάλυψη και ανάπτυξη καινοτόμων. Η κλινική δοκιμή φάσης 2 θα πραγματοποιηθεί σε μέχρι 24 ασθενείς στις Η.Π.Α., την Ευρώπη και το Ισραήλ. Το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Κυστική Ίνωση (CFF) χρηματοδοτεί τμήμα της έρευνας.

To θεραπευτικό πρωτόκολλο έχει εγκριθεί από το Δίκτυο Ανάπτυξης Θεραπειών για την Κυστική Ίνωση (TDN), που είναι το μεγαλύτερο δίκτυο κλινικών δοκιμών για την Κυστική Ίνωση, παγκοσμίως. Επίσης, σε Ευρωπαϊκό επίπεδο η κλινική δοκιμή χαρακτηρίστηκε ως υψηλής προτεραιότητας από το Δίκτυο Κλινικών Δοκιμών για την Κυστική Ίνωση (ECFS-CTN) της Ευρωπαϊκής Ιατρικής Εταιρίας για την Κυστική Ίνωση.