Ευρωπαϊκή έγκριση του φαρμάκου entrectinib για τη θεραπεία σπάνιων μορφών καρκίνου

0
45

H Ευρωπαϊκή Επιτροπή (Ε.Ε.) χορήγησε άδεια κυκλοφορίας υπό όρους για το entrectinib, ένα αντικαρκινικό φάρμακο νεότερης γενιάς, που αναμένεται να συμβάλλει στην εξέλιξη της αντικαρκινικής θεραπείας, καθώς επιτρέπει την αντιμετώπιση ορισμένων οδηγών μεταλλάξεων του καρκίνου, ανεξάρτητα από το σημείο όπου βρίσκεται ο όγκος στον οργανισμό.

Πιο συγκεκριμένα, η πρώτη ένδειξη του entrectinib, ως μονοθεραπεία, αφορά στη θεραπεία ενήλικων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω με συμπαγείς όγκους, που εκφράζουν μία σύντηξη γονιδίων της τυροσινικής κινάσης του νευροτροφικού υποδοχέα  (NTRK).

Οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν νόσο τοπικά προχωρημένη, μεταστατική ή όπου η χειρουργική εκτομή είναι πιθανό να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα, να μην έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με NTRK αναστολέα και να μην υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές. Η δεύτερη ένδειξη, επίσης ως μονοθεραπεία, αφορά στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ROS1-θετικό, προχωρημένο μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του ROS1.

Το entrectinib ανήκει στη νέα κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων ανεξαρτήτως ιστολογικού τύπου και έχει επιτύχει σταθερές ανταποκρίσεις σε πολλούς τύπους όγκων. Η έγκριση του entrectinib αναδεικνύει τη σημασία του συνδυασμού του γονιδιωματικού προφίλ με την ιατρική ακριβείας, προκειμένου οι ασθενείς με σπάνιους και δύσκολα αντιμετωπίσιμους καρκίνους να έχουν μια εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας. Ιδιαίτερα, μάλιστα, για τους ασθενείς με συντήξεις γονιδίων NTRK και ROS1, αποτελεί μια νέα αποτελεσματική θεραπεία, ακόμα και όταν ο καρκίνος τους έχει εξαπλωθεί στον εγκέφαλο.

Οι συντήξεις γονιδίων NTRK έχουν εντοπιστεί σε ένα ευρύ φάσμα συμπαγών όγκων και έχουν συχνότητα έως και στο 90% ορισμένων σπάνιων τύπων καρκίνου και σε λιγότερο από το 1% των υπόλοιπων συνηθέστερων όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα και του ορθοκολικού καρκίνου.

Οι συντήξεις γονιδίων ROS1 αντιστοιχούν στο 1-2% του ΜΜΚΠ, του συνηθέστερου τύπου καρκίνου του πνεύμονα που αντιστοιχεί στο 85% του συνόλου των διαγνώσεων. Ο έλεγχος βιοδεικτών για αυτές τις συντήξεις θεωρείται ως ο αποτελεσματικότερος τρόπος εντοπισμού των ατόμων που είναι καταλληλότερα για θεραπεία με το entrectinib.

Η απόφαση της Ε.Ε. βασίστηκε στα αποτελέσματα μιας συγκεντρωτικής υποομάδας ασθενών που περιλαμβάνει δεδομένα από 86 άτομα με μη-εγχειρήσιμους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους, θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK (13 τύποι καρκίνου) και 161 άτομα με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, οι οποίοι εντάχθηκαν στις μελέτες φάσης II STARTRK-2, φάσης I STARTRK-1 και φάσης I ALKA-372-001, καθώς και σε δεδομένα από τη μελέτη φάσης I/II STARTRK-NG σε παιδιατρικούς ασθενείς. Αυτές οι μελέτες αποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει σταθερές ανταποκρίσεις σε αρκετούς συμπαγείς όγκους θετικούς για σύντηξη γονιδίων NTRK.

Η ασφάλεια αξιολογήθηκε από τη συνολική ανάλυση 504 ατόμων σε αυτές τις τέσσερις μελέτες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) με το entrectinib ήταν η κόπωση, η δυσκοιλιότητα, η αλλοιωμένη αίσθηση της γεύσης (δυσγευσία), το οίδημα, η ζάλη, η διάρροια, η ναυτία, οι διαταραχές του νευρικού συστήματος (δυσαισθησία), η δύσπνοια, η αναιμία, το αυξημένο βάρος, η αυξημένη κρεατινίνη αίματος, ο πόνος, οι γνωσιακές διαταραχές, ο έμετος, ο βήχας και ο πυρετός (πυρεξία).

Σχετικά με το θετικό για σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνο

Ο θετικός για σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνος εμφανίζεται όταν τα γονίδια NTRK1/2/3 συντήκονται με άλλα γονίδια, οπότε προκύπτουν αλλοιωμένες πρωτεΐνες TRK (TRKA/TRKB/TRKC) οι οποίες μπορούν να ενεργοποιήσουν μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό ορισμένων τύπων καρκίνου. Οι συντήξεις γονιδίων NTRK υφίστανται στους όγκους, ανεξάρτητα από το σημείο προέλευσης. Αυτές οι συντήξεις έχουν εντοπιστεί σε ένα ευρύ φάσμα τύπων συμπαγών όγκων, μεταξύ των οποίων το σάρκωμα, ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, το εκκριτικό καρκίνωμα σιελογόνων αδένων που ομοιάζει με καρκίνωμα μαστού (MASC), ο εκκριτικός και μη-εκκριτικός καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του θυρεοειδούς, ο ορθοκολικός καρκίνος, ο νευροενδοκρινής καρκίνος, ο καρκίνος του παγκρέατος, ο καρκίνος των ωοθηκών, το καρκίνωμα ενδομητρίου, το χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνοι του γαστρεντερικού και το νευροβλάστωμα.

Σχετικά με το ROS1-θετικό ΜΜΚΠ

Η ROS1 είναι μια τυροσινική κινάση, η οποία παίζει ρόλο στον έλεγχο του τρόπου με τον οποίον αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται τα κύτταρα. Όταν προκύψει σύντηξη γονιδίων ROS1, τα καρκινικά κύτταρα αναπτύσσονται και πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα. Ο αποκλεισμός αυτής της μη-φυσιολογικής σηματοδότησης μπορεί να προκαλέσει τη συρρίκνωση ή τη νέκρωση των κυττάρων του όγκου. Οι συντήξεις γονιδίων ROS1 αντιστοιχούν στο 1-2% του ΜΜΚΠ.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου που σχετίζεται με τον καρκίνο σε όλον τον κόσμο. Κάθε χρόνο, περισσότεροι από 1,5 εκατομμύριο άνθρωποι πεθαίνουν από τη νόσο διεθνώς, αριθμός που αντιστοιχεί σε περισσότερους από 4.000 θανάτους καθημερινά. Ο ΜΜΚΠ είναι ο συνηθέστερος τύπος καρκίνου του πνεύμονα και αντιστοιχεί έως και στο 85% του συνόλου των διαγνώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Παρότι η σύντηξη γονιδίων ROS1 υφίσταται σε οποιονδήποτε ασθενή με ΜΜΚΠ, οι νέοι σε ηλικία ασθενείς με ΜΜΚΠ που δεν έχουν καπνίσει ποτέ έχουν την υψηλότερη επίπτωση συντήξεων γονιδίων ROS1.

Σχετικά με το entrectinib

Το entrectinib είναι ένα φάρμακο για τη χορήγηση του οποίου δεν λαμβάνεται υπόψη ο τύπος του όγκου, το οποίο χορηγείται από του στόματος μία φορά την ημέρα, για την αντιμετώπιση των τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών συμπαγών όγκων που φέρουν συντήξεις γονιδίων NTRK1/2/3 ή ROS1. Πρόκειται για έναν εκλεκτικό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης, σχεδιασμένο να αναστέλλει τη δραστηριότητα της κινάσης των πρωτεϊνών TRKA/B/C και ROS1, των οποίων οι ενεργοποιητικές συντήξεις προωθούν τον πολλαπλασιασμό ορισμένων τύπων καρκίνου. Το entrectinib μπορεί να αποκλείσει τη δραστηριότητα της κινάσης NTRK και ROS1, προκαλώντας ενδεχομένως τη νέκρωση των καρκινικών κυττάρων με συντήξεις γονιδίων NTRK ή ROS1.

Σχετικά με τη συγκεντρωτική ανάλυση υποομάδας ασθενών – Κλινική αποτελεσματικότητα

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το entrectinib συρρίκνωσε τους όγκους σε περισσότερα από τα μισά άτομα με θετικούς για σύντηξη γονιδίων NTRK, τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους και αντικειμενικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν σε 13 τύπους όγκων.

Στο ROS1-θετικό προχωρημένο ΜΜΚΠ, το entrectinib συρρίκνωσε τους όγκους στο 73,4% των ατόμων με τη νόσο. Σε μια ομάδα 161 ασθενών με παρακολούθηση τουλάχιστον 6 μηνών, συμπεριλαμβανομένου του 29% των ασθενών με μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) κατά την αρχική αξιολόγηση, η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης παρατηρήθηκε ότι ήταν 67,1%.

Σε άτομα με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την αρχική αξιολόγηση, παρατηρήθηκαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις στο entrectinib με ενδοκρανιακή διάμεση διάρκεια απόκρισης 62,5% και 79,2% στους ασθενείς με NTRK και στους ασθενείς με ROS1 συντήξεις, αντίστοιχα.

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, το entrectinib συρρίκνωσε τους όγκους σε όλα τα παιδιά και τους εφήβους που είχαν συντήξεις γονιδίων NTRK και δύο πέτυχαν πλήρη ανταπόκριση. Δύο ασθενείς με κύριους όγκους υψηλού βαθμού κακοήθειας στο ΚΝΣ είχαν αντικειμενικές ανταποκρίσεις, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς με πλήρη ανταπόκριση. Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον γρήγορο προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφαλείας. Μπορείτε να βοηθήσετε μέσω αναφοράς πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που ενδεχομένως παρουσιάζετε.